Blood：原发性血小板增多症的MPL遗传揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y等位基因通过一个三村L498W和定格S505N等位基因大幅提高TpoR的作用于。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K等位基因作用于TpoR依赖W491，W491也许在细胞膜表面被作用于。摘要：编码人白血球激素受体(TpoR)的基因(MPL)等位基因导致散发普遍性和远亲普遍性原发普遍性白血球增多症(ET)。近期，深入研究部门断定了两位可携带MPL cis双等位基因的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和波形分析方法以及部分饱和诱变，深入研究部门断定L498W是一个作用于等位基因，并被H499C大幅提高，而H499C/Y才会大幅提高定格S505N等位基因的活普遍性。L498W和H499C可以作用于TpoR截短等位基因体，该等位基因体缺乏胞外构件域，提醒这些等位基因作用于跨膜(TM)-胞质构件域。来进行蛋白质互补测试，深入研究部门断定L498W和H499C对TpoR的交联极佳极佳的深刻影响。色氨酸替代作用于是第498位的简单特异普遍性。通过构件诱变技术，深入研究部门断定上游W491是L498W或S505N、W515K等定格作用于等位基因以及艾曲波帕作用于所须要的关键残基。构件数据表明，TpoR的一个共同的交联和作用于途径是通过其TM构件域作用的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的定格和新型TpoR作用于等位基因所提供者。W491是一种潜在胞外残基，或可成为治疗干预的靶点。更早出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯医学（MedSci）原创转译，转载须要许可权！